Matusalén

El estudio de la longevidad es una de las principales materias del mundo científico. Los avances en medicina y en salud pública durante el siglo XX han logrado un aumento significativo de la esperanza de vida en países desarrollados. Sin embargo, parece que se ha tocado techo pese a que recientemente se han producido nuevos avances en el desarrollo de teorías moleculares.

Las implicaciones de un mundo envejecido afectan el estatus sanitario de miles de millones de personas, la integridad financiera de los programas de seguridad social y la economía de las naciones. La mortalidad y el envejecimiento van parejos, pero hay diferencias importantes en sus dinámicas biológicas y estadísticas. Los individuos tienen un horizonte de vida definida por la edad del fallecimiento; el miembro más viejo de una especie define la vida máxima de la especie. Para las poblaciones, los demógrafos calculan la expectativa de vida sobre la base de tablas de vida. En poblaciones heterogéneas, como las humanas, la vida máxima de la especie es siempre, por definición, mayor que la expectativa de vida.

En 1990, algunos autores demostraron empíricamente que según incrementa la expectativa de vida al nacer, tal índice se va haciendo menos sensible a posibles cambios en la tasa de mortalidad. Este fenómeno se denominó entropía de las tablas de vida. A partir de principios demográficos se concluyó que es muy difícil que la expectativa de vida al nacer supere los 85 años; ello al menos que los científicos descubran cómo modificar el proceso de envejecer en un porcentaje sustancial de la población. Para superar una expectativa de vida más allá de los 100 años, habría que suprimir toda mortalidad por debajo de los 85 años. Dado que ello es completamente irreal, los estudios más sensatos hacen sus previsiones para expectativas no superiores a los cien años.
La expectativa de vida al nacer ha mostrado un crecimiento mantenido en las poblaciones con baja mortalidad perinatal; ello desde el año 1985 a 1995. Para superar los 85 años de expectativa de vida se requieren, sin embargo, drásticas reducciones de las tasas de mortalidad total en mujeres y en hombres; por ejemplo, las tasas de mortalidad de 1995 deberían reducirse en más del 50 por ciento en todos los grupos de edad a efectos de alcanzar los 85 años en EE.UU. (expectativas de vida en 1995: 79.0 años mujeres, 72.4 años hombres). Incluso entre el grupo más longevo (mujeres japonesas), las tasas de mortalidad en cada grupo de edad deberían reducirse el 20% para conseguir un incremento de 2 años en los 83 actuales. De acuerdo con los cálculos referidos, se requiere una reducción del 85% en las tasas actuales de mortalidad para que las japonesas alcancen los 100 años de expectativa de vida. Para ilustrar el fenómeno de entropía citado, puede considerarse que cuando la expectativa de vida al nacimiento es de 50 años, se estima un 4.1% de reducción en la tasa global de mortalidad para aumentar 1 año la expectativa de vida; un escenario similar al experimentado por las mujeres francesas a principios del siglo XX.

Por el contrario, para incrementar la expectativa de vida desde 80 años a 81 años se requiere una reducción del 9.1% en la tasa global de mortalidad. Alcanzar una expectativa de vida de 100 años o más a través, exclusivamente, de cambios en los estilos de vida es hoy tan ilusorio como hace diez años. ¿Es el envejecimiento el acto final del libreto de la biología del desarrollo? Los cambios característicos del envejecimiento parecen corresponder a un programa más del desarrollo. El envejecimiento se define de acuerdo con dos criterios. Primero, la probabilidad de morir en un momento dado incrementa con la edad del organismo. Esta definición estadística se aplica desde las levaduras a los mamíferos y refleja la naturaleza progresiva del proceso. Segundo, los cambios característicos en el fenotipo ocurren en todos los individuos. La definición fenotípica es igualmente general y distingue el proceso de envejecer como tal, de las enfermedades características del envejecimiento como el cáncer o las coronariopatías. Los fenotipos “viejos” afectan a todos los individuos de una población, mientras que las enfermedades del viejo afectan sólo a algunos de ellos. Fenotipo y patología impactan en la expectativa de vida, pero de manera diferente. Por ejemplo, los avances en medicina y en salud pública durante el siglo XX han logrado un incremento significativo en la expectativa de vida en los países desarrollados que, sin embargo, casi ha tocado techo. Por otro lado, dado que tales avances no han incidido sobre el proceso mismo de envejecer; no ha habido cambios sustanciales en la longevidad de la especie humana.

Varias estrategias de estudio del envejecimiento han proporcionado los puntos de partida para comprender los mecanismos básicos subyacentes. Una de las primeras teorías propuso que las especies reactivas del oxígeno generadas por el metabolismo causan un daño acumulativo a lo largo de la vida. Por su parte, diferentes clases de inestabilidad genómica han ganado protagonismo: acumulación de mutaciones puntuales, pérdida de secuencias iterativas de ADN que afectan, especialmente, al ADN ribosómico y al ADN mitocondrial, o reorganizaciones y cambios en el número cromosómico, se han propuesto como causas de envejecimiento. Sin embargo, la baja frecuencia de estos cambios genómicos, incluso en individuos viejos, arroja dudas sobre su importancia en el proceso de envejecimiento fisiológico; no así en los síndromes progeroides (envejecimiento precoz).

Especial interés tienen los telómeros, las secuencias iterativas que conforman los extremos de los cromosomas y que son incapaces de replicarse con ayuda de las ADN polimerasas. Por ello, se acortan con cada división celular a menos que se mantengan por la intervención de la telomerasa que añade secuencias repetidas teloméricas a los extremos cromosómicos. Se ha señalado que el acortamiento telomérico pudiera ser un reloj molecular que marque el cese del potencial mitótico celular o senescencia replicativa característica del envejecimiento celular. En este caso, una actividad telomerasa mantenida aseguraría la jovialidad y capacidad replicativa celular. Sin embargo, una serie de indicadores cuestiona que el acortamiento de los telómeros cause envejecimiento. Entre otros, un estudio reciente indica que, en humanos, no hay correlación significativa entre la edad del donante y la capacidad replicativa de fibroblastos en cultivo.

La existencia de programas genéticos, la muerte celular programada o la participación de un control sistémico del envejecimiento, son otras tres estrategias para abordar el problema. En cualquier caso, los recientes avances en el estudio del envejecimiento indican que este proceso es susceptible de análisis molecular y que, incluso, puede ser relativamente simple; algunos modelos animales señalan que el proceso de envejecimiento depende de unos pocos procesos de control. En el plano de la fisiología, roedores sometidos a restricción calórica viven el doble que los controles; en el genético, diversos polimorfismos genéticos se relacionan con longevidad. Si sólo unos pocos procesos claves son críticos en el envejecimiento humano, puede haber dianas moleculares específicas con posibilidad de intervención farmacológica. Pudiera pensarse en lentecer o detener el proceso de vejez en uno o más sistemas orgánicos. El hecho de que células somáticas adultas se hayan utilizado para clonar animales sugiere que los cambios nucleares relacionados con el envejecimiento pueden ser reversibles.

¿Es pensable intervenir en el envejecimiento humano? Durante los dos últimos siglos, la expectativa de vida humana se dobló en los países en desarrollo. Asumiendo que las futuras intervenciones no afectaran las causas de mortalidad independientes del proceso de envejecimiento, la expectativa de vida media se vería afectada, pero en menor grado de lo que sucedió en los últimos dos siglos. Así, una expectativa de vida al nacer de 85 años se conseguiría en Francia, para los dos sexos, el año 2033; en Japón en 2035, y en EE.UU., en 2182. Para alcanzar una expectativa de vida de 100 años, deben morir todos los que hoy están vivos. La expectativa de 100 años se sitúa, en Japón, hacia el año 2150, y en EE.UU. hacia el 2520. A pesar de los importantes avances realizados durante los últimos años, se desconocen los mecanismos responsables del envejecimiento celular y, por lo tanto, las dianas que permitirían realizar un diseño racional de fármacos con capacidad para modificarlo. Tampoco se dispone de ensayos clínicos controlados que avalen la utilización de fármacos y/o suplementos dietéticos.

A pesar de ello, en los últimos años se constata que nuestra sociedad ha caído en una mentalidad “farmacocéntrica” que ha olvidado que el mejor camino para prevenir el proceso del envejecimiento son las medidas de prevención primaria, tales como evitar los hábitos nocivos y estimular los saludables. El aumento progresivo de las esperanzas de vida en los países desarrollados hará cada vez más difícil poder demostrar que los fármacos pueden retrasar el envejecimiento. Por ello, el objetivo del tratamiento contra el envejecimiento debería ser la prevención del deterioro de las funciones vitales.
Pedro García Barreno